ワクチン研究小委員会を助ける

注文への呼び出し

プログラムアップデート

ベテスダマリオットホテル、ベテスダ、メリーランド

会議の概要

潜在的成果の計画に関するTHAIフェーズ3 HIVワクチン試行更新

AIDSワクチン研究小委員会(AVRS)は、2009年9月15-16日にベテスダのベテスダマリオットホテルで公開会合で会見した。

モザイク遺伝子配列に基づくAIDSワクチン設計

AVRSメンバーには、エリック・ハンター(椅子)、ジェームズ・ブラダック(事務局長)、デボラ・バーックス、ラリー・コリー(職権)、ケン・フィッシャー、ナンシー・ハイグッド、ジェフリー・リプソン、ネルソン・マイケル(職権)ゲイリー・ナベル(元役人)、ダグラス・ニクソン、ミシェル・ヌッセンツァイグ、ルイス・ピッカー、バリ・プレンンドラン、ニーナ・ラッセル、ジェラルド・サドフ、ジョージ・ショウ、ブルース・ウォーカー。

異動人員の参加

討論

スピーカー

ハンター博士は会議を午前8時30分に発注し、委員とオブザーバーに自己紹介を依頼した。

VRCプログラムの概要

Geetha Bensalは、2008年5月に設立されたVaccine Discovery Branch(VDB)が、DAIDSワクチン研究ポートフォリオのギャップを特定し、AIDSワクチン発見を促進するプログラムを通じてこれらのギャップを埋めるためのパートナーシップを築くという使命を抱いていると報告した。この使命を支援する2つの新しい資金メカニズム

VDBはまた、2009年度にいくつかの新しい補助金を授与するのに役立った

2010年度の新たな取り組みには、B細胞に関する研究、早期免疫反応に関するシステム生物学の研究、性感染症のメカニズムと予防に関するU19とR01の助成金が含まれます。 Bansalは、2010年度のVDBプログラムの資金調達総額は4,000万ドル程度の「実質的」であり、2010年1月の会議でより詳細なAVRSの予算数値を取得すると述べた。 VDBはCenter for Scientific Reviewと協力して、新しい特別強調パネルとプレレビューの電話会議を開催し、これらの革新的なプロポーザルの提案が公正な審査を受けるようにします。

ジェームスブラダックは、DAIDSは、2008年11月に開催されたTheement-sponsored AIDS Vaccine Summitからの勧告に応えて、前臨床研究資金を基礎研究の終わりに移したと報告した。より基礎的な研究を支援するためのワクチンの設計と開発、そして2010年度および2011年度を超えて多くの既存プログラムを更新する計画はない。 2011年度には、HIV感染における粘膜反応および初期の事象に焦点を当てたコンソーシアム(前日のARACで承認された)のための新しい賞があります。このコンソーシアムは、NHPのより良い利用のための首脳会談への応答の一部である。スタッフはすでに2012年度の予算について考えています。現在の補助金の約半分は中和に関するものです。より基礎的な研究のための資金を増やすために、DAIDSは新たな勧誘研究プログラムを作成する必要があります。

小委員会メンバーは、2012年度の提言を受け、文学にはまだ登場していない多くの分野で有望な新しい成果があり、AIDSワクチンの研究ポートフォリオは完全に基礎研究に移行すべきではないと指摘した。例えば、2012年に抗体やベクター研究に焦点を当てる機会があり、基礎研究から応用研究への急速な変化をあまりにも多くの急速なスイングを行うことは、この分野に有害である。他のメンバーは、このメカニズムがワクチンの設計と開発に新しいアイデアを提供するための場所にあると感じていました。メンバーはまた、どの資金調達メカニズムが最良の結果をもたらすかに関する調査を実施することに関心を示した。すでにコンサルタントを務めています。

金ジェローム(Jerome Kim)大統領は、タイ軍の協力を得て、米国軍事HIV研究計画(​​MHRP)によってALVACプライムプラスAIDSVAX増強の第3相試験であるRV144の試行後計画について述べました。 2003年9月に開始され、この調査は2009年6月30日に完了し、現在データ分析の最終段階にあります。この試験は、獲得に対するヌルの影響を仮定して、真のワクチン効率(VE)を50%、ウイルス負荷(VL)を0.4log減少させるような大きさになっていました。この調査では、18歳から30歳までの16,395人のタイ人男性と女性が参加し、13,973人(85%)が4回のワクチン接種を受け、初回ワクチン接種から3〜6年後にワクチン接種を受けました。

金氏は、裁判官はこの裁判を重要視しておらず、フェーズ3ではなくフェーズ2Bと評価していると報告した。スポンサーは、裁判が満場一致で早期に中止するかもしれないと考えたが、そうではなかった。今、彼らは4つの可能な結果を​​計画しています

結果にかかわらず、研究者は、業務停止および連絡先の参加者の仕事に直面しています。彼らはタイのパートナーと緊密に協力し、シナリオごとに適切なコミュニケーション戦略を策定しています。

予備データによれば、ワクチン接種後6ヶ月で参加者の14%がHIV陽性であったが、データがまだ盲検化されているため、調査官はこれが何を意味するのかを知らない。 AIDSを発症した参加者は、治療および長期フォローアップのために試験RV152に移管される。ブレークスルーウイルスのシーケンシングは、STEP試験で使用されているのと同様の方法論を使用して、ワシントン大学によって実施される。調査結果は9月末に発表され、10月20日のAIDSワクチン会議で発表される。金議長は2010年1月にAVRS会議に戻り、試験結果と将来のMHRP計画を更新することに合意した。

その後の議論では、Jim Bradacは、1月の会議で自然免疫(ホルヘ・フローレス)、ワクチンに起因する記憶免疫応答の変化、およびグローバルHIVワクチン企業のニュースに対処する可能性があると示唆した。彼はまた、最新ニュースはしばしば事前の計画よりも優先されると指摘した。

マイケル・ペンシエロは、この分野が、いくつかの異なるウイルス集団からの特徴を組み合わせ、初期感染およびその後のウイルス脱出に対してより良い保護を提供し得る、モザイク遺伝子配列に多くの前臨床的に蓄積したセッションを紹介した。他の研究者らは現在、HIVに対するワクチンとしてこれらの配列を送達するための次世代ベクターの作製に移っている。その結果、Pensieroはプレゼンテーションとディスカッションを構成するいくつかの質問を提起した

Bette Korberは、HIVは塩基対レベルで非常に変動性があり、研究者は免疫原性の所望の幅を達成するためのいくつかのアプローチを試みていることに留意した。コンセンサスまたは祖先株への免疫化は、感染後のウイルス突然変異および逃避を妨げるものではなく、ポリエピトープストリングに基づく抗原もまた不良な結果を生じる。保存領域設計に基づく別のアプローチは現在動物実験であるが、初期の結果はほとんどの保存領域が免疫学的に十分に処理されていないことを示している。全タンパク質カクテルは、エピトープ重複を利用することができるかもしれないが、モザイク遺伝子配列は、感染後の脱出突然変異に対するより大きな保護と同様に、感染に対するより大きな集団防御を提供することを約束する。現在のアプローチは、慢性感染が急性よりも一般的であるために、慢性感染症の血清からのウイルス中の9量体の最大数に一致するように計算的に設計された、最適化された組合せ9-merエピトープを含む。研究者は9量体を使用します。なぜなら、結果は8量体とほぼ同じで、長鎖よりも優れており、時間の経過とともに堅牢であるからです。

NHPモデルは、このアプローチをテストするための強力ではあるが限定されたツールである。ヒトおよびサルは、ペプチド認識および優勢の異なるパターンを有する。 HIV変異にはより選択的な力があります。その結果、NHPの結果が必ずしも人間のシナリオにうまく反映されるわけではありません。この分野における進展は、HIV感染の早期、急性期の深い配列決定によって奨励されるであろう。 16日目に急激に突然変異が起こり、その結果、57種類が出現するが、この爆発は、優勢な突然変異体が競合相手よりも早く成長するため、45日目までに遅くなる。ほとんどの場合、結果は各患者のために1つの系統である。

質問に答えて、Korberは、最も頻繁に始まるすべての9量体に対する反復最適化によって、調査官がそれらの配列の組合せに到着したことを説明した。しかし、最も保存された地域は、常に最大の反応を呼び起こすとは限らず、珍しい変種もありませんでした。 KorberはHIV-1の12個のスーパータイプに彼女の予測されたエピトープの多くが現れていると判断しようとしていないが、これは良い実験であると同意する。参加者はいくつかの他のフォローオンアイデアを提案し、Korberは、SIVモデルがHIVの結果をどれだけうまく予測しているかを知らずに、正確な相違点をマッピングするためにはさらに多くの研究が必要であることに同意した。

David Watkinsは、SIVmac239において、外皮外のウイルス変異の大部分は、CD8 +細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の選択的圧力によって引き起こされることを報告している。同様に、慢性HIV患者の全突然変異の3分の2はCD8 + T細胞の圧力に起因するが、突然変異の20%は保存された(フィッタ)エピトープへの置換を含み、したがってウイルスの野生型への復帰を含む。しかし、3つの免疫優勢なCTLエピトープにおいて共通の脱出突然変異を有するクローン化SIVでNHPがチャレンジされた場合、3つの改変ペプチドのうちの2つに対する応答はほとんど検出されなかった。比較研究では、SIVに8点突然変異を有するNHPは、野生型SIVに感染したNHPにおいて、最も免疫優性の5つのCTL応答に対してほとんど検出されない応答を生じた。これらの結果は、CD8 + T細胞が「エスケープされたウイルス」を選択することを示している。

Watkinsは、T細胞レセプターの約25%が応答を誘導するとしているが、何人か他の人がなぜそうではないのか分からず、一部の変異がなぜ野生型に戻ったのかも知りません。慢性的に感染した患者の中には、エリートコントローラーになることもあるので、これは重要な疑問です。ある研究におけるエスケープ突然変異は、別の研究での感受性であるため、「野生型」および「エスケープされた」も同じ意味を有するわけではない。参加者は、ペプチド結合研究によって多くのことが学べると示唆しています。結合が弱い場合、エピトープは認識されないかもしれません。しかし、試験された変異ペプチドのほとんどは、標準ELISpotおよびICSアッセイで認識されます。変異が保存された領域に必ずしもあるわけではないので、この解決法は保存されたエピトープの後には進まない。ワクシニアとアデノウィルスはそれ自身の反応を非常に多く誘導するので、おそらくそれはベクターの問題です。急性感染症では、慢性疾患とは異なる要求があります。最初の72〜100時間の間に、免疫系は1つの配列を認識すればよいだけですが、その後は多様化が急速に進んでいます。

Otto Yangは、HIVの多様性はワクチンにとって少なくとも2つの問題を提起していることを観察した。(1)全ワクチン接種とワクチン配列のマッチング、および(2)個々の宿主内の突然変異によるHIV脱出能力。個々の感染において、CTLは免疫封じ込め​​の主要な決定因子であり、従ってその後のウイルス量の決定要因であるが、早期のCD4 +ヘルパー細胞の喪失は、慢性感染症において逃げたウイルスを「再標的化」するシステムの能力を損なう。解決策は、CTL応答によって認識される(すなわち、T細胞受容体の数および/または乱雑さを増加させる)適合変異体の数を増加させることである。しかしながら、エピトープ間の競合および免疫優性のために、ワクチンの多様性を増やしても、必ずしも免疫応答の幅が広がるとは限らない。実際、より多くの変種が含まれるほど、このアプローチが成功する可能性は低くなります。実際、現在のペプチドアッセイ(ELISpot、ICS)は、エピトープ変異体のパネルに対する反応性が必ずしも真の乱雑性を反映しないように、感染細胞に対するCTL活性を過大評価する可能性がある。その解決策は、より保存された領域のみをワクチンに含めることです。免疫制御のために十分なエピトープを提供するのに十分な異なる保存領域が存在するかどうかが依然として決定される。

Yang氏は、質問に答えて、機能アッセイが臨床データで検証されていないため、ウイルス殺滅アッセイ自体が有効性の疑いのある尺度であることに同意した。有意義なアッセイは臨床的に予測的でなければならない。現在、彼はペプチドの違いを説明することはできませんが、それは解糖に関係していると考えています。彼は、質量分析法がこれらの違いを理解するための有益なアプローチであるかもしれないことに同意しており、彼はすでにこの問題についてポストドクを行っています。

Norman Letvinは、12頭のアカゲザルにプラスミドDNAプライム+ワクシニアウイルスブースト(単一のコンセンサス遺伝子インサートを含む)を接種し、12頭はDNAプライムプラス4つの相補的モザイク遺伝子インサートのカクテルを、対照は6カクテル動物にDNAプライムプラス空ベクターを与えた。クローンA、B、CおよびGの10個のGagおよび10個のNef配列に対してCTL応答の幅を測定した。結果は、モザイクワクチンがより多くのエピトープに応答する傾向があったにもかかわらず、ワクチン誘導抗体応答に劇的な差異を示さなかったわずかに強いCD8 +応答を誘発することが示された。全般的に、エピトープ特異的変異体のCD8 + CTL認識は、コンセンサス免疫化サルよりもモザイクで2.5:1の割合で大きかった。

質問に対して、Letvinはすべてのサルが同じ投薬量を受けたと付け加えた。適切な実験ができるかどうかを検討する価値のある現象である「高反応者」であることが判明しました。彼は、CD4 +応答とCD8 +応答の大きさまたは幅との間の相関を見ておらず、実際これはCD8 +バイアスを有することが知られているワクシニアベクターの効果であり得る。これらの相違は、モザイクワクチンが、多様なHIV単離物および緊急変異ウイルスに対する防御を提供することを示唆している – 明らかに、ヒトにおけるモザイクワクチン戦略を評価するための合理的である。

Barton Haynesは、(1)クレードBウイルス由来の野生型感染/創始者En​​v、(2)M群のCON-SウイルスからのコンセンサスEnvに対するCD4 +およびCD8 +応答を評価することにより、これらの問題に取り組むための第1相臨床試験の設計の進展を報告した。 (3)三価モザイクEnv。 1年目の資金調達(ワクチン生産)はゲイツ財団からのもので、管理されています。臨床試験の支援はHIVワクチン試験ネットワーク(HVTN)に由来する。 DAIDSは、契約下でコドン最適化DNAを提供する。研究者らは、安全性および免疫原性が既知であるため、組換えNYVACをベクターとして選択した。さらに、CD8 +応答よりも大きなCD4 +を誘導する。しかし、モザイクがさまざまなベクトルでどのように機能するかを知ることは重要です。このため、カナリアポックスベクターを用いたRV144試験は有益であろう。研究は、腕当り35人の被験体を有し、CD $応答とCD8応答の両方の幅と深さをマッピングするための免疫原性のために動力を与えられる。

CD8 +のみが必要な場合にCTLの回答を得る必要がある理由と、なぜ、小型でシンプルな試験がより多くの(より単純な)質問に答えるような大規模で複雑な試験がなぜ必要なのかについて、 。答えには検証が含まれます:インシリコとNHPモデルの両方が人間の成功を予測する場合、それらの予測を検証し、数値に自信を持たせるためには別の設計が必要です。なぜNYVACがベクターになるのかについては、アデノウィルスは既知のCD4 +バイアスを有し、設計はCD4 +およびCD8 +を必要とし、NYVACが利用可能であるためである。

Gary Nabelは、コンセンサスとモザイクのアプローチは互いに排他的ではないと示唆した。構造補助型ワクチン設計の一般的なパラダイムは、広く中和している血清から、モノクローナル抗体およびエピトープ(原子レベルで定義される)、続いてエピトープ模倣および免疫フォーカス、免疫化および免疫応答の分析に基づく免疫原設計に移行する。 HIVの場合、広範な多様な中和抗体が、感染した個体の記憶B細胞から単離され、それらの多くはgp120およびgp140タンパク質を標的とした。その後の単離および特徴付けにより、gp120およびgp140に共通である2つの22アミノ酸配列を結合し、免疫原性を増強する一連のモザイク免疫原が作製された。予備的なNHP研究が現在進行中であり、結果は11月に来て、2対3のモザイクと同時注入対別注入のような問題を解決するだろう。しかし、長期的には、SIVモザイクの結果がHIVの結果を予測するかどうかは不確定です。 SIV結果のHIVワクチンへの翻訳は、SIVクレードの同定によって進歩するかもしれない。他の多くの重要な疑問は、製造とコストに関してまだ解決されていません。

Nabelは、モザイクは優雅なモデルであり、予備的なデータは奨励されていると結論づけたが、これらのデータはインフォーマルであり、生物学的データで確認する必要がある。そうすることで、概念の証明が得られ、メカニズムと保護の相関関係についての質問に役立ちます。目標は、さらなる開発のために最良のベクターおよびインサートを同定することである。現在のスケジュールでは、2010年初めに最適化された免疫原、2010年後半にNHPとヒト化マウス、そして2011年に第1相安全性と免疫原性試験が予定されています。

Dan Barouchは、次世代のT細胞ベースのHIV-1ワクチン候補が、既存のベクター特異的NAbsおよびGag特異的な幅および細胞免疫応答の深さを改善する抗原を避けるベクターを持たなければならないことがますます明らかになった。しかし、モザイクワクチンの価数の増加はリターンの低下をもたらし、場合によっては2価も4価と同じくらい良い場合があります。 NHP研究では、二価モザイクワクチンは、Mコンセンサス、クレードBプラスC、または最適化クレードCワクチンよりも3.8倍のエピトープ特異的応答を誘発し、他の3種のワクチンよりも大きなCD4 +応答を誘発した。免疫優性の抗原競合の検出可能な問題はない。モザイクワクチンはまた、他の候補と比較してCD8 +応答の深さを増加させ、クレードA、BおよびCからの実際のGagタンパク質に及ぶより多くのペプチドサブプールを認識した。

しかし、NHP研究から学べるものには限界があります。例えば、ヒトHLA拘束CTL応答を誘発するモザイクワクチンの能力を評価することはできず、複数のMHC-B対立遺伝子のために応答の幅を過大評価する可能性がある。また、NHPにおけるモザイクワクチンの防御効力を評価する方法もない。ヒトにおける臨床試験が必要となる。この理由のために、(1)異種の希少血清型の組換えアデノウイルスプライムブーストレジメン(Ad5HVR49-Ad26、以下同じ)を組み合わせた評価用モザイクHIV-1ワクチン候補を開発するために、エナメント社の統合前臨床/臨床エイズワクチン開発プログラム(IPCAVD) Ad35-Ad26、Ad48-Ad26)、および(2)二価モザイクGag-Pol-Nef抗原を含む。最適化された改変ワクシニアウイルスのアンカラおよびAd26レジームに基づく次世代HIV-1ワクチン候補についても今後研究が進められている。

質問に答えて、Barouchは、現在の試験デザインはHLAタイプを選択しないと述べたが、これは議論することができる。彼は、アカゲザルおよびスムージーマンガベにおけるSIVの進化はCD8 +によって駆動されず、したがってヒトにおけるHIVの良いモデルではないことを認めた。

Michael Pensieroは、セッションの始めに投稿した質問を繰り返し、一般的な議論を求めました。理論上の制限の対象について、いくつかの参加者は、SIVに対するNHPのワクチン接種は概念の適切な試験ではないかもしれないという事実を指摘した。一方、ヒト抗原のモザイクは、なぜヒト化マウスにおいて広範な応答を引き出すのでしょうか?おそらく、9量体は非常に多様性を表しているため、ほぼすべての種やモデルで応答が見られる可能性が高いでしょう。一方、抗原性障害および免疫優位性の問題は、ヒトにおいてのみ解明され得る。最も保存された領域は、いかなるモザイク抗原候補においてもよく表されることは合理的である。

免疫原の設計を最適化するために必要なソフトウェアを誰が実行することができるかというより現実的な疑問が生じました。元のデザイナーはまだ進んでいますが、ソフトウェア自体はLos Alamosのウェブサイトで自由に入手できます。また、この情報を他の情報科学のリソースの使用方法に関するチュートリアルも提供しています。

予備的結果のどれがPTEペプチドプールの人工物であるかについていくつかの議論があった。しかし、LetvinはPTEを使用せず、Barouchと同じ結果を得ました.Barouch自身もPTEシーケンスと非PTEシーケンスの両方で同じ結果を得ました。これは、フィールドがどのくらいの数のモザイクデザインをテストすべきかという、より幅広い質問につながった。例えば、LetvinとBarouchは明確な生物学的アプローチを使い、別個のモザイクに到達し、VRCアプローチは再び異なっている。コンセンサスは、研究が補完的であり、異なる研究室で同じ研究を繰り返すことは意味がないと明らかにした。

CHAVIプログラムの概要

わずかに異なる質問は、モザイクデザインの原子価に関係していました。なぜ4価は2価よりも優れているのでしょうか?同じ刺激が数回繰り返されて、より強力な反応がもたらされるのでしょうか?そうであれば、6価または12価にならないのはなぜですか、特にそれが発現される抗原の量を増やした場合は?同じように、なぜGagやNefに有利にEnvを放棄しないのですか?後者の問題は、機能的結合活性のアッセイで解決することができ、比較的単純な実験であろう。しかし、最終的には、これらの質問のどれも人間に入ることなく満足に答えることができません。

Eric Hunterは、AVRSのコンセンサスステートメント

会議は午後5時に夕方に延期された。次の朝、午前8時30分に再訪した。

ジム・ブラダックはすでにこの分野で進められている多くの努力に注目してセッションを紹介し、小委員会の議論を導くために以下の質問を提出した

ゲイリー・ナベル氏は、VRCのNAb免疫原プログラムでは、モザイクワクチンプログラムで以前に説明したのと同じ構造補助発見プログラムを採用していると報告しています。全集団における慢性AIDS患者の血清の15〜20%が中和機能を有するという事実は、NAbsを生成することが可能であるという証拠である。これらのNAbsを引き出すために免疫原を設計することは難しい.VRCは、有望な分子のための血清をスクリーニングするための特異性、結合活性および中和のための様々なアッセイを使用し、これらの効果を生じる抗体をよりよく理解することを目標とする。予備的結果は、結合部位の特異性が中和にとって特に重要であることを示している。

VRCは、gp120結合T細胞だけでなく、gp140結合B細胞でも働いています。現在のアッセイはB細胞結合部位には最適ではないが、Cryo-electron microscopy(CEM)のデータが分子構造のより良いモデルをもたらすように、より良いツールが進行中の研究から出現するはずである。 b12三量体は、結合部位で非常に正確な角度を必要とするが、有望であるように見える – 整列における12度のシフトは、中和能力を除去する。研究者らは、中和していない他の結合部位の構造や、ウイルス上の特定の構造を対象とした抗体のハイスループットスクリーニングに使用できる何百もの「クローク」も推定しています。これらの外套は、免疫原としてプローブとしてよりも有望ではないが、VRCはまた、免疫原として有望であるいくつかの三量体を同定している。目標は広くNAbsを引き出す免疫原を同定することであり、ナベルは現在の候補者を「広く中和するが、それほどではない」と特徴付けた。

彼は、フェーズ1試験で試験される新しい候補免疫原を生成することの重要性をこの分野に強調した。遅れ時間は約12ヶ月であるため、パイプラインに候補者を増やす必要があります。また、これらの抗原を大規模に製造するための新しい技術が必要になる場合もあります。 VRCは、これを達成するためにコンピュータ設計の確立された指導者と協力する予定です。ナベル氏は、私たちが何年もB細胞ワクチン、NHPまたはヒトのために何年もの間存在しているという証拠はないと述べ、何年もの科学的発見がまだ必要であり、これらの結果の翻訳はそれ自体挑戦になると語った。しかし、これらの初期mAbのいくつかを免疫原に変える必要がありますが、この基礎研究は継続しています。いくつかの参加者がVRCチームに「美しい仕事」を賞賛しましたが、究極のテストは彼らが人間で働くかどうかということです。

Bart Haynesは、伝達されたHIV-1分離株で見出される保存されたエンベロープエピトープの構造および立体配座状態に焦点を当てたCHAVI B細胞免疫学プログラムの現在の状態を要約した。主要な質問には、自己NAbsの特異性の宇宙、ワクチンに関連するために十分な特異性を引き出す免疫原を設計する方法、自然感染の8~10日より早く所望の抗体を誘導する方法などがあります。これらの疑問に耐えられる新しい技術には、抗原特異的記憶B細胞の単一細胞選別およびクローン分析のための454ディープシークエンシングが含まれる。

研究者は、多くの患者が広範囲に中和するAbを作らない理由、最終的にそれらを作る患者について異なる点、なぜ後者の群でそれらを作らないのかを調べるために、異なる慢性患者におけるNAbプロファイルの変化を分析している送信の時刻。彼らはまた、ウイルスのgp41に対するAb応答を見ているが、これは感染直後に起こるが、中和されていない。また、予防的ワクチン接種と自然感染の違いである。急性HIV感染に対するAb応答の分析は、HIVがポリクローナル免疫グロブリン応答を誘発する点でインフルエンザ感染とは非常に異なるが、ほとんどのクローンは低親和性で非中和性であることを示している。急性インフルエンザはまた、ポリクローナル応答を誘発するが、クローンのほとんどは高親和性であり、強く反応し、中和される可能性がより高い。そうでなければ産生されないであろうB細胞に最適な構造を提示する免疫原を設計するために、急性および慢性感染におけるEnvシグネチャーを決定するためのさらなる研究が行われている。これらの研究の進展には臨床協力が不可欠であった。

続いて行った議論では、参加者は、HLA57などの単一の特徴を選択し、最も早く反応する患者について異なるものを発見するために、感染後の最も早い免疫応答に戻ることが有用であると示唆した。免疫応答の進化およびレパートリーを研究する際のNHPの有用性についての議論があり、特に、感染とセロコンバージョンとの間の「食」期の間に、再度、抗原性と免疫原性の間のギャップに対処する際に、いくつかのオブザーバーが「美しい科学」を称賛しました。ヘインズは、B細胞生物学に関する我々の知識はまだはっきりしていないと認めているが、この分野は追加の投資のために十分成熟している。他の人々は、NHPとヒトの両方で、感染と応答の間のギャップは閉鎖するのが難しいだろうと指摘しました。小児期のワクチンでさえ、Ab反応の成熟をスピードアップするのは難しく、高親和性NAb応答を短時間で検出する。さらに、急性感染時にウイルスが逃げると、広範な反応が失われます。たとえ最良の抗体でもウイルスの3分の2は認識されません。この理由から、近位Abが脱出を克服する鍵であり、多価アプローチはうまくいく可能性があります。

IAVI資金提供中和抗体コンソーシアム(NAC)の概要

CAVD資金提供プログラムの概要

討論

ウェイン・コフ氏は、安全で効果的なHIVワクチンの3つの特徴を提唱した

IAVIは3つの問題すべてに取り組んでいますが、現時点ではNAb問題は最も困難であり、最大のギャップは免疫原設計にあります。 IAVIはHIV分離株の50%にNAbsを惹起する免疫原を開発する目的で、関連分野の18の機関と多数の契約を支援している。重要な要素は、複数の集団におけるNAbsの発達をよりよく理解するために、8つの臨床センターにおける急性および慢性感染の自然経過に従うプロトコルCである。関連する研究は、NAbsの進化と幅、重感染の防除におけるbNAbの役割、およびワクチン設計のための新たな標的の同定に焦点を当てる。

Dennis Burton氏は、NACによる最近の科学的進歩の概要を提供しました。 NHP研究は、Absと細胞免疫グロブリン受容体(FcR)との間の相互作用が保護に寄与し、Absが膜近位の外部領域にあることを示す、いくつかのAb(例えば、2G12)について比較的低い中和力価で感染に対する防御が達成され得ることを示した(MPER)も保護的である。 NACは現在、グリカン模倣物(2G12)、新規Abs(PG9およびPB16)、保護における相乗作用、MPERエピトープ(2F5,4E10、Z13)を標的とし、非中和抗体による保護の研究を計画している。これらのNAbsのいくつかは、8つのクレードからの162のウイルスの大きなパネルに対してかなりの効力および幅を示している。

NACは垂直統合コンソーシアムを組み立て、有望な候補者を免疫原設計、スクリーニング、臨床開発に迅速に移行させました。また、慢性患者および広範に中和されたAbを産生するエリートコントローラーのProtocol Gと呼ばれるプロトコールCのサブコホートを形成し、幅広さ/深さでランク付けし、次いでEnvとの相互作用を特徴付けることができる。 Burtonは、近い将来、機能的三量体の構造だけでなく、効果的なHIVワクチンの免疫原の設計にも役立つ、高い効力と幅を有するさらなるbNAbの爆発が見込まれると予想している。彼はCHAVIの同僚と同意し、重要な教訓は、感染時から広範な中和化の進展に至るまでの個人におけるAB反応の進化を追うことによって学ぶことができるということに同意する。彼は、この研究の最も重要な部分の多くに資金を提供してくれると賞賛します。

ニーナ・ラッセルは、ゲイツが資金提供したAIDSワクチン発見協議会(CAVD)抗体コンソーシアムの最新情報を発表しました.3つのワクチン発見センターと5つの中央サービス施設があります。 CAVDの目標は、共同研究の促進、新規候補ワクチンの設計、実験室の実践とデータ解析の標準化、情報の分析と材料の共有、有望な候補ワクチンの前臨床および第1相試験への移行により、HIVワクチンの発見を加速することです。これは、ウェブポータル、法的合意、および助成金契約によって結ばれた400人以上の捜査官を持つ21カ国の100の機関を含む、大きな科学のためのユニークなモデルです。 CAVDはまた、CHAVI、IAVI、VRC、およびHVTNを含む他のHIVワクチンの努力にも好まれている。 Metrics for success include both increased productivity and collaboration (publication, abstracts, web use, and staff exchanges) and the sharing of information and materials. Total funding for CAVD is $408 million, of which about 41 percent is exploratory, 25 percent preclinical and 5 percent clinical, with 23 percent for central services and 7 percent for organizational overhead. The original grants will expire in 2011 and recompetition will begin in 2010 with a “robust external review.” In response to a question, Russell characterized this and other Gates efforts as primarily translational, designed to focus the results of more basic research (funded byernment) and move them toward the clinic.

Jim Bradac opened the discussion of bNAb programs by repeating the questions he had posed at the beginning of the session

Participants noted that it would difficult to achieve a perfect balance of theernment support, but the current portfolio is more or less on target. We need to learn more about what happens during the first 72 to 100 hours after transmission in both humans and NHPs. There have been big advances from both R01 grants and large interdisciplinary programs, and both forms of support. The need for libraries of serum samples, by itself, justifies the expansion of existing collaborative programs, and the new GHVE scientific plan should provide a valuable endorsement of these activities. theernment can best contribute by continuing to provide financial resources and by “investing in winners.”

On the scientific side, there have been many (and will be more) successes from focusing on antibodies, but many of those Abs won’t work, and there is a growing gap in immunogen design. Participants applauded the progress being made in mucosal studies and urged continued funding for this promising field. IAVI has had notable success in building cohorts, which provide a lot of “bang for the buck,” but they should if possible include more pregnant women and exposed seronegatives. theernment should look for ways to support IAVI and CAVD work with cohorts.

There is a continuing need for both R01s (for novel ideas) and consortia (for coordination). There is a risk that some promising questions and avenues will receive inadequate support, including the following

The R01 grant remains an important mechanism and is one of the most effective ways to support young investigators. However, the current payline creates a frustrating environment, and perhaps theernment should focus R01 grants in gap areas, like those above, which would produce needed research while still encouraging young investigators. Another approach might be to require collaborative consortia to include young investigators, but consortia use network review rather than peer review. As a result, this approach might help young investigators survive, but it would leave even less room for evaluation.

会議は12:30 p.m.に延期されました。 The next meeting of AVRS will be on February 2-3, 2010, location to be determined.

At the January 2010 meeting

Action Items