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DAIDSがサポートする基本および前臨床ワクチン研究の最新情報

AIDSワクチン研究小委員会(AVRS)は、メリーランド州ベテスダのBethesda North Marriott Hotelで、2011年2月8-9日に公開セッションで会見しました。

ナンシー・ハイグウッド(議長)、ジェームズ・ブラダック(役員)、ジェイ・ベルゾフスキー(職権)、デボラ・バーックス、サティヤ・ダンデカール、ジェフリー・リプソン、ダグラス・ニクソン、ニーナ・ラッセル、ジョージ・ショウ、ウィリアム・スノー。

臨床試験ネットワークイニシアチブ

異動人員の参加

ゲイツ財団のHIVワクチン戦略と活動

スピーカー

ナンシー・ハイグウッドは午前8時30分に会議に出席し、委員や他の参加者に自己紹介を依頼した。ジム・ブラダックは、小泉委員会(バリ・プレンデランとデニス・バートン、デビー・バーックス)の任期をさらに3年間延長した2人のメンバーの功績を認めました。彼はまた、最近退職したPeggy Johnstonの代わりに、DAIDSのワクチンリサーチプログラムの代理ディレクターを務めるAlan Fixを紹介しました。

HIV-1 / AIDSワクチンパイプライン

ジェームスブラダックは、2009年〜2010年に資金提供されたエイズワクチングラント、2011年に計画された資金調達イニシアチブ、2012年の全体計画、そしてエイズワクチン前臨床パイプラインを含むDAIDS支援研究の概要を発表した。基本的なワクチン探索研究の分野では、HIT-IT(Higently Innovative Tactics to Interrupt Transmission)プログラムの下で15の賞がありました。 2009年にR01賞を4回、2010年に5つの賞を受賞しました。基本的なワクチン発見(BVD)プログラムの下で34の賞がありました。 2009年には5年間のR01の賞を20回、2010年には14の賞を受賞しました。 2010年にB細胞免疫学パートナーシッププログラムの下で行われた3つのU19協力協定賞がありました。さらに、段階的イノベーション賞(PIA)プログラムで6件、HIVワクチン研究開発HIVRAD)プログラムに参加しました。

2011年には、HIT-IT、BVD、およびB-Cell Immunology Parnershipプログラムは有効になりません。しかし、2011年にHIV / SIVプログラムの新しいメカニズムと性感染予防メカニズムと非ヒト霊長類(NHPs)プログラムにおけるエイズワクチン研究の新しいコンソーシアムを開始する予定である。2012年に段階的イノベーション賞(R21)はHIVワクチン発見(IHVD)のための新しいR01プログラム革新。 2012年に非ヒト霊長類のAIDSワクチン研究のコルソタ研究を読み上げる計画があるが、2011年のイニシアチブから2つの賞を支えることを決定した場合、このイニシアチブは出されない可能性がある。最後に、2012年に期限切れとなる現在のCHAVI賞に代わって、新しいHIV / AIDSワクチンImmunolgy and Immunuogen Discovery(CHAVI-ID)賞が授与されます。

IAVIワクチン開発パイプライン:次世代ベクター

DAIDSが支援する2つの重要な研究会合も2011年に予定されています.6月8日にFunctional Genomicsによる免疫反応の定義に関するワークショップと8月のB細胞ワークショップが予定されています。

Alan Fix氏はHIVワクチン試験ネットワークの更新について話し合った。オペレーション、ラボラトリーズ、データの編集と分析の3つの賞があり、2011年には結核(TB)とC型肝炎ウイルス(HCV)のワクチン研究のネットワークが追加される予定です。ネットワークは、候補となるワクチンを評価し、免疫相関を調査するために第1相、第2相および第3相試験を継続して追求する。他の予防法との協力や新しい調査官の誘致と指導に新たな重点が置かれるであろう。審査員は、ネットワークの「適正化」と他の分野や病気との協調(および予算の共有)に新たな重点を置いていることに感銘を受けました。

その後の議論では、AVRSメンバーおよび他の参加者は、TB共同体は、特に、専門知識と協力者の重要な源泉であると指摘した。もちろん、ネットワークの活動を他の国やNGOの活動と調整する必要が継続しています。予算の減少はすべてのネットワークで問題になりますが、Fixでは既存のネットワークを複数削除する必要はありません。おそらくワクチンだけでなく殺菌剤、PrEP、およびその他の様式を含む総合的な予防イニシアチブに焦点を当てることになるでしょう。

ホセ・エスパルザ氏はゲイツ氏の使命を「人間の健康のために提供される科学的解決策」と述べ、発症率を低下させ、平均余命を延ばすという長期目標を掲げました。結果として、その任務を支援する翻訳研究に重点を置いています。ワクチンに関しては、これは高い効率(例えば70%)および広い適用範囲(例えば40%)を有する候補に変換される。地理的には、サハラ以南のアフリカの貧しい、高率の国々に焦点を当てています。ゲイツ会長はRV144へのフォローアップを見たいと思っていますが、効率を高め、治療費を削減する新しい候補者や新しいモダリティの試行も見たいと思っています。 2010年に発行された新しいコンセプトパイプラインRFPは、4つの分野で製品開発と評価を多様化することを目指しています

申請書の審査は2011年4月に予定されており、年間20万〜30件のプロジェクトに年間最大100万ドルの資金を提供する予定です。

Michael Pensieroは、DAIDSが支援するワクチンパイプラインからの初期段階の研究プロジェクトのレビューを紹介した。彼は、次のAVRS会議で追加のアデノウイルス(Ad)ベクターの研究が発表されると述べた。

ルイス・ピッカー(Louis Picker)は、ワクチンはT細胞の「機能的な景観」で機能しなければならないため、免疫反応の初期段階(すなわち中央記憶)に焦点を当てているため、通常は複製が遅い – チャレンジ)と非永続。 HIV感染をブロックする機会の本当の未亡人は、チャレンジ後最初の数日であり、このためにエフェクター記憶に基づく戦略が必要である。

CMVは、エフェクター記憶の最良誘導因子の1つであることが証明されており、NHP試験は早期感染の制御におけるこの応答の速度、特異性、および持続性を実証している。保護は52週間または剖検まで続き、さらに増強することができます。これは、TCM細胞によって刺激される抗体と同様に、TEM媒介応答の望ましさを指摘する。問題は、妊娠中および/または免疫抑制されたレシピエントにおいて安全であるCMVベースのワクチンを開発できるかどうかである。研究者は現在、ベクターとして試験するために様々な複製欠損CMVを作製している。

質問に対する回答として、CMVはTEM応答を生成する唯一の方法ではなく、感染の根絶には継続的なサーベイランスと短期的な有効性が必要であると付け加えました。これらのNHP研究で用いられたチャレンジ用量は比較的低かった。特に、すべての動物を感染させるためには反復挑戦が必要であった。挑戦は同種であり、費用はこれまで異種の挑戦で研究を繰り返すことを禁じていた。しかし、保護は非常に広いようであり、おそらく異種の挑戦に耐えるだろう。このアプローチは、買収を防ぐことを約束します。挑戦は100%の動物で働かせ、人間にとって安全にすることです。

Wayne Koffは、中和抗体と感染を予防するための細胞媒介性免疫応答の組み合わせをとる可能性があると示唆した。 IAVIは、Ad26およびAd35、CMV、センダイウイルス(SeV)、イヌジステンパーウイルス(CDV)、組換え水疱性口内炎ウイルス(rVSV)、および他のウイルスベクターを含む広範なウイルスベクター(複製、弱毒化および複製欠損)の予​​備研究を行っている。およびアデノ随伴ウイルス(AAV)が挙げられる。血清陽性の男性におけるCMVワクチンの小規模な第1相試験がオレゴンで進行中であり、結果は2014年に予想される。小さな動物の毒物学が他の候補者と一緒に進行中です。

質問に答えて、Koffは、進行中の免疫原の曝露を確実にするために永続的なベクターが必要かどうかを調べるために、研究者が所望の抗体から後方に働いていると説明した。抗体反応の成熟は中心的な関心事であり、NHPにおいて研究されている。 NHPにおいて、DNA IL-12ブーストの使用は、元のAdベクターの複製をブロックしないようであり、ベクターまたはブースト単独では見られないウイルス負荷の2または3対数減少を達成する。

フィル・ジョンソンのチームは現在、ベクター媒介遺伝子送達に基づくワクチンの開発に取り組んでいます。このベクターは、複製しないパルボウイルスであり、身体全体に広がっているが、いかなる病理学的状態とも関連していない。これは安全なベクターであり、すでにさまざまな疾患のワクチンに関する80以上の臨床試験で試験されています。デモンストレーションプロジェクトはすでにマウスおよびNHPで実施されており、次のステップは、リスクの高いレシピエントにおいて、AAV-1ベクターおよびPG9モノクローナル抗体遺伝子挿入物の漸増用量を使用して、フェーズ1の安全性試験である。もちろん、より良いベクターや挿入物があるかもしれないので、最良の方法は複数の組み合わせを見ることです。これは最終的に、TEMおよび広範に中和抗体の両方を惹起するワクチンをもたらすはずである。

質問に答えて、ジョンソン氏は、研究者は、エリートコントローラーの血清から、適切なモノクローナル(広範なHIV単離物を妨げるもの)を同定しようとしていると述べた。 AAV-1に対する既存の免疫性は、AAV-2よりはるかに一般的ではないので、問題はないと予想されるが、必要に応じて使用できる他の多くのベクターが存在する。

Hildegund Ertlは、組換えチンパンジーアデノウイルスAdC6,7、および9 HIV / AIDSワクチンの開発について報告した。インディアンアカゲザルでは、AdC6およびAdC7ベクターおよびSIV gagおよびtatインサートを使用するワクチンは、SIVmac239による単回感染用量の直腸チャレンジに対する比較的広い応答をもたらし、さらに関連する反復用量の直腸チャレンジに対するより良好な応答を生じた。 10匹の対照動物のうち2匹がSIV様症状を発症し、8週目および28週目に安楽死させなければならなかった。 20匹の実験動物のいずれも、42週目に明らかな症状を発現しなかった。新しいNHP実験が、gagおよびgp160挿入物を使用し始めた。結論は、AdCベクターがNHPにおいて強力で持続的な抗体応答を誘導することである。要するに、チンパンジーアデノウイルスは、汎用性、可鍛性、耐容性が高く、強力なベクタークラスである。

John Eldridgeは、両方の抗体が感染を阻止し、中央記憶がそれらをクリアするように刺激するワクチン接種戦略を説明した。 pDNA IL-12は、NHPにおけるSIV gagに対するCMI応答を増強する能力を実証しており、エレクトロポレーションによる送達は、CMI応答の規模、幅、期間および特異性を増加させることが示されている。複製能を有する組換えVSV(rVSV)は、ヒト集団において比較的少ない既存の免疫が存在する安全かつ有効なベクターである。 HCVを用いた予備的なNHP実験は、pDNAプライムおよびそれに続くrVSVブーストが、pDNA単独またはpDNA単独でのブーストよりもCMI応答の規模および幅を増加させることを示した。これらの成分を別々に評価するための臨床試験がすでに進行中である.pDNA + ACTG 5281のエレクトロポレーションとHVTN 090のrVSVであり、次のステップはrVSVブーストを用いたマルチエピトープpDNAプライムを組み合わせた試験(HVTN 087)である。この試験の毒物学試験はすでに完了しており、登録は2011年第4四半期に開始される予定です。

Shan Luは、DNAが良好なT細胞応答を誘発し、それはまた良好なB細胞プライムであると説明したが、可能な限り最も広い抗体応答を得るためにタンパク質ブーストが必要である。多価ブースト(いくつかの主要なサブタイプからのEnv抗原)第1相ヒト試験において、NHPおよびクロスクラッド中和抗体において殺菌保護を生じさせた。

最適な多価製剤を見つけるために、研究者は、循環単離物から抗原をスクリーニングし、合理的な設計技術を用いて初めからランダムに異なる組み合わせを試験した。得られた5価のタンパク質増強製剤は、効力を示すが、皮膚発疹および血管新生を含むいくつかの安全性の問題を示す健康なボランティアで試験されている。治験責任医師はQS-21よりも安全なアジュバント、おそらくMPL、さらにはアジュバントを製剤に組み込む方法を探している。製造業の研究が続くだろう。

質問に答えて、Luは、エピトープの組み合わせによるブースティングは、それぞれ別々にブースティングするよりも良い結果を生み出すと述べた。

Susan Barnettは、基礎研究ではプライムブーストワクチンの臨床前証明が達成されており、次のステップは耐久性に関する作業であると述べています。彼女の研究は、非常に小さなRNAウイルスであるアルファウイルス由来のウイルスレプリコン粒子(VRP)の使用に焦点を当てています。 VRPは構造タンパク質をコードせず、従って抗ベクター免疫に遭遇せず、NHP試験はVRPプライム+ Envブーストで保護を達成した。 VRPs +タンパク質対タンパク質のみを試験するNHPの3種類の試験は、2011年初めに始まる予定であり、結果は2011年夏頃に予定されています。

研究者はまた、最も高度に保存されたエピトープ、最も高い抗体力価および幅を引き出すエピトープを含む重要なEnvエピトープの選択、組み合わせおよび提示の改良に取り組んでいる。

質問に答えるために、Barnettは、タンパク質ブーストは非常に少量で投与され、単一タンパク質の場合は50mg、組み合わせの場合はさらに低く投与されると述べた。

Harriet Robinsonは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)は、白血球の産生を刺激する免疫サイトカインであると説明した。それはまた、骨髄性樹状細胞を刺激して粘膜反応を誘発するレチノイン酸を産生する。 GM-CSFは、十分に研究されたワクチンアジュバントであり、適応応答を抑制しないように、インビボおよびコントロールレベルで最良に産生される。 NHP試験では、アジュバントとしてのGM-CSFの使用は、E660 Envタンパク質に対するアビディティの有意な改善、ならびに中和抗体のより高い力価をもたらした。 9匹の動物のうち7匹が感染から保護されており、1年後に増強され、再挑戦される。現在まで、オカルト感染の徴候はない。いくつかの保護メカニズムが仮説されている。このことは、GM-CSFが混合ワクチンレジームにおいて重要な成分であり得ることを示唆している。

ロビンソンは質問に答えて、このアジュバントを進めるためにGeoVaxが可能な限り迅速に動いていると付け加えました。参加者は、アフィニティ研究が切断されたタンパク質全体または抗体全体の抗体アイソタイプおよび他の技術的なトピックで行われたかどうかにかかわらず、ビリオン捕獲についていくつかの疑問を提起した。

Julie McElrathは、ヒト臨床試験のアジュバントを評価する際に3つの課題について議論した

Poly-IC / LCは30年以上の臨床データを持つよく研究された免疫賦活剤であるが、安全性が最も重要な懸念事項であるため、in vitroおよびマウス、マカクおよびヒトにおいて、ポリIC / HIVワクチンのアジュバントとしてのLC。これらの試験は、その安全性を確認し、他のアジュバントと比較して、ポリ-IC / LCがより多くの抗体、より多官能性のCD8 +細胞、およびより耐久性のあるCD4 +細胞およびサイトカイン応答を産生することを示した。マウスの研究で15週目に、gp140とpoly-IC / LCプライム+ NYVACブーストの組み合わせがこれまでのところ最高の状態になっています。 RV144で学んだ教訓を踏まえて、新しいNHP研究が現在進行中であり、追加のアジュバント/ワクチン研究が計画されている。 1つの研究では、6種類のアジュバントと組み合わせたHIV-1 CN54 Envタンパク質が検討されます。

McElrath氏は、質問に答えて、調査官はNHP試験で観察された反応の範囲をまだ理解しておらず、ポリIC / LCによって開始されたすべてのメッセージングメカニズムについても理解していないと述べた。

その後の一般的な議論では、いくつかのAVRSメンバーが、この研究における非ヒト霊長類(NHP)研究によって果たされた重要な役割に注目した。その中には、国立研究資源センター(NCRR)の継続的な再編成がNCRRの様々な霊長類の研究および資源センターの運営に与える影響について知りたい人もいました。その答えはまだ明らかではない。そして、職員は、資金が影響を受けるかどうかをコミュニティが待つ必要があると指摘した。

午後5時に夕方の会合は中断された。

ナンシー・ハイグウッドは午前8時30分に会議を再開し、早期研究からの有望なデータと配備可能なワクチンへの移行における闘争と他の選手との間の協力関係を強調して、第1日からのプレゼンテーションと議論の概要を紹介した。

この会議に電話で参加したBarton Haynesは、RV144からの保護の相関関係を特定するために使用されるプロセスの概要を紹介しました。大規模な症例対照研究で使用するアッセイを決定するために、100の非感染被験者(ワクチン接種80およびプラセボ20)からの0および週26サンプルからの35の異なるアッセイを比較して、20の機関の35人の研究者がパイロット研究を実施している。広範囲のアッセイおよび技術を用いて240ワクチン接種され、41のプラセボが観察される。このアプローチは、1つ以上のリスク相関を特定でき、HIV感染の代理エンドポイントを特定することができなければならないが、更なる試行で検証されなければならない保護の絶対的な相関を特定することは考えにくい。

ベクター媒介遺伝子送達:HIV予防のための新しいアプローチ

予備実験の結果、中和抗体が結合しているHIV gp120の3つの領域、およびウイルス感染細胞の死滅を促進する抗体が同定され、RV144ワクチンが機能的なEnv領域で免疫応答を再集束したという証拠が得られた。 IgG応答も特異的であった。しかし、この保護期間は比較的短く(26週未満)、VAX003で観察されたものよりも応答が低かった。これらの知見は、症例対照研究で答えられるべきさらなる疑問を提起する。

質問への回答として、Haynesは症例対照検定を3月15日から4月15日まで実施し、分析は5月1日から開始すると付け加えた。分析には約1ヶ月かかるだろう。このアプローチは分析のための細胞の欠乏によって制限され、少数の細胞しか必要としないアッセイにプレミアムを与える。 RV144へのフォローアップは、比較と解釈を容易にするために、可能な限り同様のワクチンを使用すべきである。生物学的に活性なgD領域は、有望な標的として出現しており、少なくとも7つの抗体がgDのある構成に結合する。理由は不明です。

Nina Russellは、RV144のワクチン効率(VE)は12ヶ月で60%であったが、36ヶ月では31%であり、ワクチンはウイルス負荷に影響を与えないと指摘した。これらの欠点に対処するため、ゲイツ会長は、RV144相関分析を完了させ、結果として生じる免疫プロファイルを特徴づけ、12ヶ月後に新しいアジュバントおよび/またはタンパク質ブーストを用いて結果を改善または維持することを目標とするPPCPPの作成を支援している。 PPCPPはまた、タイのMSMや南アフリカのハイリスク異性愛者を含む、より高い発生率の人々にこの概念証明を直ちに展開する予定です。 PPCPPは、次世代製品の開発と評価を可能な限り迅速にサポートします。 PPCPPには、ゲート、オブジェネーション、HVTN、MHRP、サノフィ、ノバルティス、ホスト国の代表が含まれます。 partnershipernanceは現在交渉中です。

ジェームズ・キム(Jerome Kim)は電話でこの会議に参加し、RV144を構築し、効果的なHIVワクチンの開発を加速するグローバルな戦略を説明しました。 RV144は60%のVEを達成し、12ヶ月の追加免疫および/または新しいアジュバントは耐久性を改善するはずである。 VEが50%、さらには30%であれば、タイなどの流行地域で大きな公衆衛生上のメリットが得られます。次のフェーズでは、RV305は、タンパク質ブーストでワクチンの有効性を拡大しようと試み、RV306は新しいアジュバントで免疫原性を拡大しようと試みます。新たな第2b相試験が開発中であり、タイにMSMを追加し、追加免疫し、アジュバントとし、タイおよびそれ以降の南アフリカの高リスク集団にも適用しています。さらに、今後の試験では、割礼、殺菌剤、PrEPなどの他の予防法との関連でワクチンが検討されます。しかし、このすべてにおいて、治験責任医師は「科学に従う」 – RV144からの流出が2014年の臨床試験の次のラウンドでフォローアップを通知するという保護の相関関係。

ジェームズ・クブリンは南アフリカのフォローアップ試験の計画について話し合った.HVTNは新しいアプローチのワクチンのライセンス供与を視野に入れて、HVTNがワクチンの有効性と耐久性を向上させるために相互に構築する一連の試みである。ワクチン。現在の計画では、必要に応じて前進または後退を加速する機会を与える順応性のある適応性のあるデザインで、2つのワクチンと1つのプラセボを3つの腕のそれぞれに約2000人のボランティアと抱える「ローリングフェーズ2a / 2b」試験が必要です。全体的な目標は、「免疫学的空間を埋める」ことであり、一次エンドポイントは18ヶ月でVEであり、二次エンドポイントは2つのワクチン間の耐久性、相関性および比較である。このアプローチは、弱いワクチンを迅速に排除し、害と高VEの両方を迅速に検出することを約束します。保護相関の分析を強化するために、排除された腕の未感染ワクチンは、他の実験腕に「クロスオーバーワクチン接種」を受ける。 Kublin氏は、4年間で年間1〜2回の迅速な試行を予定しています。

その後の議論では、参加者はワクチンパイプラインがこのアプローチを支持するかどうか尋ねた。より重要なのは、研究コミュニティには、この集中的かつ高度に協調的なアプローチを支援するリソースと意志があるかどうかです。いくつかの講演者は、現在の協力レベルを高く評価し、コミュニケーションと協力の増加は予期せぬ発見につながることを示唆した。他は、南アフリカをより詳細に見て、タイのRV144によって尋ねられたのと同じ質問をそこに尋ねる機会を賞賛しました。しかし、一部の講演者は、混乱を招く可能性のある他の予防的様式の使用の拡大など、南アフリカの状況の違いを指摘した。 Kublinは、南アフリカでは異なるモダリティや異なるワクチンの複数の重複した研究を扱う能力があると確信していました。いくつかの講演者は、RV144症例対照試験の結果が次のステップを決定する前に待つよう、研究コミュニティに促した。

エリザベス・アダムスは、1月11日に開催された統計的ワークショップの要旨を発表し、そのような適応的臨床試験デザインのためのPeter Gilbertからの提案を評価しました。この提案に対する全体的な反応は強く、前回のワクチン試験で得られた結果をシミュレーションして革新的なデザインと遡及的な試験を賞賛しました。彼らは、このデザインが弱いワクチンを迅速に排除できるとの主張に同意し、ベースライン・プレディクターとクロスオーバー・ワクチン接種の使用に同意し、保護の相関関係の解析力を高めました。

しかし、参加者は、モニタリングがあまりにも頻繁であるか(毎月か6か月か)、実施されるべきアッセイについての十分な根拠があるかどうかについても質問した。彼らは、治験責任医師に3つのワクチン兵器に試行を制限し、交絡因子と共変量に特別な注意を払うよう促した。フェーズ2b試験をフェーズ3試験に「ロールオーバ」する提案は議論の余地があり、主に他の規制当局が提案された設計から来ていないかもしれない免許に関する安全性およびその他のデータを求めている。アダプティブトライアルの成功には、事前計画と慎重な実行が不可欠であり、採用、インフォームドコンセント、意図しないアンブリンディングに関する未解決の疑問も生じます。

ジムブラダックは次のAVRSの会合がナッチャービルで5月24-25日に開催されると発表しました.RV144の関連データは9月まで利用できませんが、5月のミーティングではチンパンジーアデノウイルスとPPCPPに関する最新情報を聞く機会が提供されるはずです。メンバーは他のトピックや提案を転送する必要があります。

会議は12時正午に閉会した。

HIV-1 / SIVの抗原を発現する複製欠損チンパンジー由来Adベクターによる特異的TおよびB細胞応答の誘導

pDNA Prime + rVSVブースト免疫による抗ウイルス免疫の改善

DNAプライムプロテインブーストHIVワクチンの開発に関する最新情報

Envに基づくワクチンを用いたHIVに対する抗体介在保護

GM-CSF共発現DNA / MVA SIVワクチンによる感染の予防

ポックスウイルスベクターと組み合わせて試験するためのProtein Plus Poly-IC / LCアジュバントの開発

討論

フォローアップRV144